肝癌國外治療 優勢

肝癌是相對比較難治愈的一種癌癥，而且大部分國內患者發現較晚，沒有了手術機會，對新藥、新療法的依賴性更強。而歐美發達國家在新藥研發數量、開展的臨床試驗數量等方面具有明顯優勢，新療法的出現速度也相對較快。如目前國內獲批用于肝癌的治療藥物，幾乎都來自美國。

美國肝癌治療的優勢主要來自于以下三個方面：

1、更多藥物選擇

2、更多的臨床試驗入組機會

3、MDT多學科診療體系

截至2019年12月16日，還有多種國外已上市的藥物沒有進入中國。如以下藥物，均已在美國上市，但國內還未獲批。                                       

參考來源：

https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-priority-review-to-nivolumabipilimumab-in-advanced-hcc

由于早期比較難發現，國內肝癌患者大多在發現病情時，已經到了中晚期。而對于中晚期患者來說，如果現有治療方式效果不佳，還有最后一個希望是參加新藥、新療法的臨床試驗。歐美大型醫院都是研究性醫院，在接診患者之外，還開展新藥、新療法的研究，為更好地治療疾病提供證據支持。

截至2019年12月16日，據美國臨床試驗官網（https://clinicaltrials.gov）統計，全球開展的肝癌臨床試驗有2754個，其中有987個在美國。近期正在招募患者的肝癌臨床試驗有：

在膽管癌方面，臨床試驗的主要方向可以歸納為“靶向治療兩大亮點，免疫治療一個聯合”。

  兩大亮點：指膽管癌病人中突變率相對較高的兩個基因都有對應的靶向藥臨床試驗，分別為成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑，和    易感異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）抑制劑。

 一個聯合：指固定以PD-1/PD-L1抗體為基礎，聯合另一種免疫藥物/靶向藥/化療藥，組成免疫聯合方案。

部分膽管癌臨床試驗如下：

酪氨酸激酶抑制劑Infigratinib（BGJ398）

這個藥物是針對FGFR2融合基因和其它FGFR基因突變陽性、經過鉑類藥物治療失敗的轉移性膽管癌（MD安德森癌癥中心臨床試驗編號2014-0372）。2018年臨床腫瘤學雜志上公布了該臨床試驗的初步結果：

FGFR抑制劑TAS-120

該藥2018年5月獲得FDA膽管癌孤兒藥資格認定，目前正在MD安德森癌癥中心試驗治療系主任Funda Meric-Bernstam醫生主持下進行1期和2期臨床試驗（MD安德森癌癥中心臨床試驗編號2014-0069）。美國腫瘤教育視頻網站OncLive2在報道2018年第20屆世界消化腫瘤大會時提及了其1期臨床試驗結果：

靶向藥FT-2102

除FGFR基因突變外，肝內膽管癌病人還有部分幾率有IDH1基因突變。盛諾一家海外簽約合作醫院、美國哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院的膽管癌專家Lipika Goyal醫生持有IDH1基因突變的實體瘤病人進行靶向藥FT-2102治療的1期和2期臨床試驗（麻省總醫院癌癥中心臨床試驗編號18-638）。

PD-1/PD-L1抗體

膽管癌在免疫治療方面的臨床試驗主要聚焦于免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1抗體。加州大學舊金山分校的肝膽腫瘤專家、副教授Katie Kelley醫生表示，PD-1/PD-L1抗體治療微衛星高度不穩定（MSI-H）、DNA錯配修復缺陷（MMR-deficiency）的膽管癌，比微衛星穩定（MSS）、DNA錯配修復功能正常（MMR-proficient）的膽管癌效果更好。

口服鞘氨醇激酶-2（SK2）選擇性抑制劑Yeliva（ABC294640）

此外，以色列RedHill生物制藥公司獲FDA膽管癌孤兒藥資格認定的口服鞘氨醇激酶-2（SK2）選擇性抑制劑Yeliva（ABC294640），在一期臨床試驗中顯示了對參加的膽管癌病人有較好的控制作用。

ADC藥物TAK-164

免疫治療的新思路抗體-藥物偶聯物（ADC），是由癌細胞特異性靶點的結合抗體、連接體和化療藥三個部分組成的，當與癌細胞上的目標靶點結合，ADC就會連接上癌細胞，在癌細胞中釋放出化療藥物，殺滅癌細胞。由消化專家David Ryan醫生主持的ADC藥物TAK-164，1期臨床試驗正在哈佛大學醫學院附屬丹娜法伯癌癥研究院進行（臨床試驗編號18-224）。

理論上帶有相同基因突變靶點的不同腫瘤，都可能使用同樣的靶向藥物。根據Katie Kelley醫生的總結，目前總數為40%-50%的肝內膽管癌病人至少有一個基因突變可以作為治療靶點。

目前，HER2和BRAF都有對應的靶向藥獲FDA批準用于癌癥治療，在美國的多個臨床試驗中，KRAS抑制劑AMG510靶向KRAS基因突變，Wee1抑制劑AZD1775靶向TP53基因突變，PARP抑制劑靶向BAP1基因突變等，都在實體瘤的臨床試驗中推進。而隨著PD-1/PD-L1抗體的免疫聯合療法不斷改進，2018年二代PD-1抗體M7824獲FDA膽管癌孤兒藥資格認定，為免疫治療的新聯合提供了多樣化的選擇。

參考來源：

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%86%BD%E7%AE%A1%E7%99%8C

https://baike.baidu.com/item/%E8%82%9D%E5%86%85%E8%83%86%E7%AE%A1%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%99%8C?fr=aladdin

https://en.wikipedia.org/wiki/Fibroblast_growth_factor_receptor#Genes

https://cholangiocarcinoma.org/the-disease/treatment-options/ https://cholangiocarcinoma.org/misc2/2018-annual-conference/in-review/#2018_presentations-5

https://www.onclive.com/conference-coverage/2018-world-gi/tas120-shows-promise-in-cholangiocarcinoma

Efficacy of TAS-120, an irreversible fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor, in cholangiocarcinoma patients with FGFR pathway alterations who were previously treated with chemotherapy and other FGFR inhibitors

Annals of Oncology, Volume 29, Issue suppl_5, June 2018

A phase 1 dose escalation study of the IDH1m inhibitor, FT-2102, in patients with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS)

Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20 2018) 7009-7009.

Integrative Genomic Analysis of Cholangiocarcinoma Identifies Distinct IDH-Mutant Molecular Profiles

Cell Reports 18, 2780–2794, March 14, 2017