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    CAR-T療法的副作用病理被發現,將進一步優化改良

    時間:2020-09-27  作者:盛諾一家

    CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法,是近幾年備受關注的新療法。CAR-T療法有精準、快速和高效等特點,具有非??捎^的前景,被認為是有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療辦法。不過任何一種療法都不是完美的,CAR-T療法也是如此,主要有細胞因子釋放綜合征和神經毒性等副作用。近期,CAR-T療法療法副作用病理被發現,對該療法的相關機制認知進一步加深,這將推動CAR-T療法優化改良。

    9月22日,學術期刊《細胞》在線發表了一篇有關CAR-T免疫療法的研究論文??茖W家們的一項意外發現,為這種明星抗癌療法的一項常見副作用找出了潛在原因,同時指出了改善的方向。

    CAR-T是治療癌癥的一種革命性療法。從原理上來說,這種療法通過基因改造,給T細胞裝上“嵌合抗原受體”(CAR),使之識別癌細胞表面的抗原分子,進而對癌細胞發起攻擊。在臨床上,靶向B細胞表面CD19分子的CAR-T細胞,可以有效治療多種B細胞惡性腫瘤(如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤)。

        然而,這種CAR-T療法并非萬能藥。研究作者在論文中指出,有些患者在接受CAR-T細胞療法后,出現了嚴重的神經毒性,包括與T細胞侵入大腦相關的致命腦水腫。

    在這項研究中,科學家們找到了這種不良反應的潛在原因?!拔覀兊墓ぷ鞅砻?,在B細胞以外,還有一部分細胞表達CD19。而我們在接受靶向CD19的CAR-T療法患者中觀察到的神經毒性,很可能與之有關?!辟e夕法尼亞大學的Avery Posey教授概括說。

        有趣的是,這項發現頗為偶然。據介紹,該研究的共同第一作者、斯坦福大學的博士生Kevin Parker業余時間在家翻看先前發表的單細胞RNA測序數據集時,注意到了一個奇怪的地方:在一組胎兒的大腦樣本中出現了CD19。然而通常的認識是,CD19只存在于B細胞。

    年輕的科學家并沒有忽視這一“反?!钡男盘?,他所在的實驗室與賓夕法尼亞大學醫學院CAR-T細胞療法的先驅取得了聯系,并展開合作。

        根據單細胞圖譜數據并結合蛋白質水平的染色實驗,研究人員證實,CD19表達在人類大腦中的壁細胞(mural cells)。這類細胞包裹在血管周圍,是血腦屏障的重要組成部分。而完整的血腦屏障可以避免血液中的免疫細胞“滲漏”到神經組織。

    那么,當靶向CD-19的CAR-T細胞遇到大腦中的這些壁細胞,會發生什么呢?科學家們敏銳地意識到,這可能與CAR-T細胞療法的神經毒性有關。

        于是,他們設計了一組動物實驗進行驗證?!爱斘覀冇冒邢蛐∈蟀姹镜腃D19的CAR-T細胞來治療小鼠模型時,我們發現,看起來像神經毒性的現象出現了?!毖芯咳藛T說道。

        他們發現,當CAR-T細胞盯上小鼠的CD19時,血腦屏障變得容易“滲漏”了。相反在對照組,將靶向人類CD19的CAR-T細胞注入小鼠體內,由于人和小鼠的CD19不同,這些CAR-T細胞沒有引起小鼠血腦屏障的通透性增加。

        此外,研究團隊發現,當CAR-T細胞使用不同的T細胞共刺激蛋白域時,對血腦屏障造成的滲漏程度不同。而血腦屏障滲漏的嚴重程度與臨床上觀察到的不同CAR-T療法相關的神經毒性發生頻率有相關性。這一關聯進一步提示,神經毒性的增加是靶向CD19的CAR-T細胞療法引起的。盡管如此,Posey教授表示,這種神經毒性通常是暫時的,經過及時處理,患者可以康復。

    Posey教授說:“接下來的問題是,我們能否找到一種比CD19更好的靶點來消除B細胞相關的惡性腫瘤,或者,我們能不能構建一種新的CAR-T細胞,根據遇到的細胞類型來做出決定,比如遇到B細胞就殺死它們,遇到CD19陽性的腦細胞則放過它們?!?/p>

    要實現后一種目標,研究人員指出,下一代CAR-T細胞或許可以通過區分目標抗原的特定組合,來提高識別細胞類型的能力。

    CAR-T療法的安全問題一直備受關注,這也是給更多癌癥患者帶來新希望之前必須克服的困難。美國每年都會投入大量的資源到醫療領域,開展完善已有療法和研發新藥等臨床試驗。美國在CAR-T療法領域位居世界前列,有豐富的臨床經驗和更多種類的藥物可用于治療過程中。因此,想要使用CAR-T療法的腫瘤患者可以選擇聯系盛諾一家,前往美國權威醫院看病。

    參考資料[1] Kevin R. Parker et al., (2020) Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies. Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.022

    [2] Penn researchers discover potential cause of immunotherapy-related neurotoxicity. Retrieved Sep. 22, 2020, from 

    https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/september/penn-researchers-discover-potential-cause-of-immunotherapy-related-neurotoxicity


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